Hợp tác phát triển và kiểm soát chất lượng cho sản xuất các liệu pháp tế bào và gen

Kiểm soát chất lượng (QC) và an toàn trong quá trình sản xuất phải được giải quyết trước khi sản phẩm được đưa ra thị trường để bệnh nhân sử dụng. Có một số thách thức cần xem xét trong suốt quá trình phát triển và sản xuất các liệu pháp tiên tiến, bao gồm các loại QC cần thực hiện cho từng sản phẩm, cách chọn phương pháp QC tốt nhất, thời điểm QC trong quá trình sản xuất, phân bổ trách nhiệm QC và cách đáp ứng các yêu cầu theo quy định đối với các công nghệ mới và đang phát triển. Có ba thử nghiệm an toàn chính được thực hiện ngày nay trong C>, đó là thử nghiệm vô trùng, mycoplasma và nội độc tố.

Điều quan trọng là phải hiểu rằng ATMP và CGT không phải là thuốc hóa học; chúng có nguồn gốc từ các tế bào sống được thu hoạch và biến đổi, do đó, việc kiểm soát chất lượng và sản xuất phải cụ thể, đặc biệt là đối với các thuộc tính của tế bào. “Chúng ta đều biết rằng hai người hiến tặng khỏe mạnh có sự khác biệt vì tế bào của họ khác nhau. Cuối cùng, chúng ta cần có các quy trình mạnh mẽ và có khả năng tái lập, và điều này phụ thuộc nhiều vào cách đánh giá chất lượng sản phẩm, cũng như loại kiểm soát chất lượng nào sẽ áp dụng để đưa loại thuốc này vào thị trường và đảm bảo tính tái lập của nó.”, Jérôme Larghero cho biết. 

Ngoài thử nghiệm QC và an toàn, các yếu tố như thời gian cho kết quả, chi phí và tự động hóa có thể ảnh hưởng lớn đến thời gian sản xuất. Với thử nghiệm vi sinh, việc có được kết quả có thể mất 7-10 ngày và cần từ 5-10 ngày để kiểm soát trong quá trình. “Vì vậy, đó là một giai đoạn dài. Và chúng tôi có thể rất khó để điều trị cho bệnh nhân của mình trong khoảng thời gian từ tháng này đến khi chờ đợi tiêm vào cuối tháng”, Jérôme Larghero giải thích. Tuy nhiên, nếu có thể triển khai các công nghệ mới để giúp rút ngắn thời gian cho kết quả, thì có thể cho phép điều trị sớm hơn cho một bệnh nhân rất ốm.

Điều quan trọng là phải xem xét vai trò mà QC có thể đóng đối với bệnh nhân và quan điểm của họ về tính an toàn và hiệu quả của các phương pháp điều trị mà họ nhận được. Vì các tế bào này được biến đổi gen nên luôn có rủi ro liên quan đến liệu pháp gen. Điều quan trọng là phải đảm bảo rằng quy trình sản xuất có thể tái lập, mạnh mẽ và đáp ứng mọi yêu cầu theo quy định.

Tìm hiểu về sản phẩm Allogeneic và Autologous

Đã có nhiều cuộc thảo luận về tiềm năng tạo ra các sản phẩm cùng loại , trong đó các tế bào được lấy từ một người hiến tặng khỏe mạnh không phải là bệnh nhân, trái ngược với các sản phẩm tự thân, trong đó các tế bào được lấy từ bệnh nhân bị bệnh. Ngoài ra, năm liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR)-T đã phê duyệt, không có liệu pháp nào cho đến nay là cùng loại.

Nghiên cứu và phát triển đang được tiến hành để hỗ trợ việc sử dụng tế bào CAR-T đồng loại. Jérôme Larghero giải thích rằng tế bào CAR-T đồng loại thường được sử dụng cho các ứng dụng khác với tế bào tự thân. Với liệu pháp tự thân, người ta kỳ vọng rằng tế bào CAR-T sẽ chữa khỏi bệnh. Với tình trạng cùng loại, mục tiêu của liệu pháp hơi khác một chút vì có khả năng bệnh nhân có thể từ chối các tế bào không phải của mình.

Sử dụng tế bào CAR-T đồng loại giúp dễ dàng sản xuất nhiều lô cho nhiều bệnh nhân cùng một lúc, do đó dễ dàng đạt được khả năng tái lập hơn. Jérôme Larghero cho biết: “Điều này dễ dàng hơn nhiều, bạn sẽ có thể sản xuất nhiều lô từ một, hai hoặc mười người hiến tặng khỏe mạnh khác nhau và bạn sẽ có thể có sản phẩm thuốc ngay lập tức để sử dụng cho các bệnh nhân khác nhau” . Mặc dù quy trình QC rất giống nhau đối với việc sản xuất liệu pháp tế bào cùng loại và tự thân, việc sản xuất từng lô bệnh nhân đòi hỏi nhiều thử nghiệm QC hơn so với sản xuất các lô lớn hơn cùng một lúc. Dự kiến ​​sẽ có một số thử nghiệm kiểm soát chất lượng bổ sung trong các sản phẩm đồng loại như vi-rút có liên quan đến lâm sàng (HIV, HCV, EBV, v.v.)

Khi sử dụng phương pháp tự thân, điều quan trọng là phải cân nhắc thời điểm thu thập tế bào. “Sẽ tốt hơn nếu thu hoạch tế bào ngay từ giai đoạn đầu của quá trình phát triển bệnh, thay vì sau một đợt, hai đợt hoặc sáu đợt hóa trị và/hoặc xạ trị”, Jérôme Larghero nói thêm. Các tế bào có thể bị ảnh hưởng đáng kể bởi các chế độ hóa trị khác nhau.

Một lĩnh vực quan trọng khác mà nhiều bên liên quan quan tâm khi hướng đến tương lai là liệu liệu pháp tế bào CAR-T thành công cho bệnh ung thư máu có thể được sử dụng cho khối u rắn và chăm sóc ung thư hay không. Cho đến nay, có năm sản phẩm CAR-T tự thân cho bệnh ung thư máu được bán ra thị trường

Như Jérôme Larghero giải thích, mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu được thực hiện trong lĩnh vực này, vẫn còn nhiều rào cản cần vượt qua. Đầu tiên là xác định các mục tiêu khác nhau trong tế bào khối u. Vấn đề thứ hai, có thể là quan trọng nhất, là sự khác biệt giữa khối u rắn và môi trường vi mô, và khối u lỏng. Jérôme Larghero cho biết : “Tôi cho rằng cho đến nay, lý do tại sao không có nhiều kết quả khả quan trong việc sử dụng CAR-T cho khối u rắn chủ yếu là do vấn đề về môi trường vi mô” . Những thách thức này có thể dẫn đến việc phân lập các mục tiêu cụ thể hơn hoặc kết hợp nhiều liệu pháp miễn dịch khác nhau như TCR, CAR-T và chất ức chế điểm kiểm soát. Các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành bao gồm các liệu pháp điều trị ung thư dạ dày, ruột kết, tuyến tụy, vú, phổi, u hắc tố và u nguyên bào thần kinh đệm.

Cần có thêm dữ liệu để đánh giá hiệu quả về mặt chi phí liên quan đến việc phát triển và sử dụng tế bào CAR-T trên toàn cầu. Giảm chi phí sẽ rất quan trọng trong việc triển khai các phương pháp điều trị này rộng rãi hơn trong tương lai, mặc dù một số quốc gia có chương trình hoàn trả để hỗ trợ chi phí phát triển.

Jérôme Larghero giải thích rằng nỗ lực của ông trong ngành này là nhận thấy lợi ích cho bệnh nhân. “Thật không may, CAR T không chữa khỏi cho tất cả bệnh nhân, nhưng nó chữa khỏi một số bệnh nhân không có khả năng điều trị nào khác” , Jérôme Larghero nói.

Ngành công nghiệp CGT rất tiềm năng và có thể dẫn đến việc CGT được định vị sớm hơn trong lộ trình chăm sóc bệnh nhân. Có nhiều khả năng cho nghiên cứu cơ bản và lâm sàng và đổi mới để hỗ trợ các phát triển trong lĩnh vực này, chẳng hạn như các sản phẩm cùng loại và sử dụng tế bào CAR-T trong một số phương pháp điều trị ung thư và bệnh tật.

Nguồn: https://www.biomerieux.com/corp/en/blog/pharmaceutical-qc/Collaborative_Research_Quality_Control_Cell_Gene_Therapy_Development_Manufacturing.html