Chẩn đoán đồng hành (Companion diagnostics – CDx) đã mang lại tác động đáng kể trong việc nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân. Bài viết này khám phá hành trình 25 năm phát triển của CDx kể từ khi được đưa vào thực hành lâm sàng, nhấn mạnh đến quá trình phát triển và ảnh hưởng tích cực không ngừng trong việc cải thiện các phác đồ điều trị, đặc biệt trong lĩnh vực ung thư học và huyết học.
1. Chẩn đoán đồng hành là gì?
Chẩn đoán đồng hành (CDx) đang ngày càng trở thành một thành phần thiết yếu trong các chiến lược điều trị nhắm đích. Phần này trình bày khái niệm CDx, vai trò trong y học lâm sàng và quá trình phát triển trong những thập kỷ gần đây.
1.1 Tại sao cần chẩn đoán đồng hành và điều này hỗ trợ gì cho bệnh nhân và liệu pháp điều trị?
Thị trường chẩn đoán đồng hành (CDx) được dự báo sẽ đạt doanh thu toàn cầu 10 tỷ USD vào năm 2026. Đây là một bước tiến vượt bậc so với sản phẩm CDx đầu tiên được phê duyệt vào năm 1998, cho thấy nhu cầu ổn định và ngày càng tăng đối với các sản phẩm chẩn đoán này.
Chẩn đoán đồng hành thường là các thiết bị chẩn đoán in vitro (IVD) được yêu cầu để hỗ trợ việc lựa chọn thuốc điều trị phù hợp. Nói cách khác, CDx giúp nâng cao độ an toàn và hiệu quả của thuốc/sinh phẩm bằng cách sàng lọc bệnh nhân phù hợp với điều trị. Mặc dù không bắt buộc, các cơ quan quản lý như Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA) khuyến nghị nên phát triển song song giữa CDx và thuốc liên quan, vì phạm vi ứng dụng đầy đủ của thuốc và CDx có tính phụ thuộc lẫn nhau.
Chẩn đoán đồng hành đầu tiên được FDA phê duyệt là xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) HercepTest, được chấp thuận song song với thuốc trastuzumab (Herceptin) vào năm 1998 để phát hiện protein HER2 ở bệnh nhân ung thư vú. Từ đó đến nay, các công nghệ CDx được phê duyệt trên toàn cầu đã mở rộng bao gồm: lai tại chỗ (in situ hybridization – ISH), giải trình tự gen và phản ứng chuỗi polymerase (PCR).
CDx giúp phân tầng bệnh nhân bằng cách dự đoán nhóm bệnh nhân có khả năng đáp ứng tốt nhất với liệu pháp điều trị tương ứng, từ đó nâng cao tỷ lệ đáp ứng điều trị khách quan của thuốc hoặc chế phẩm sinh học.
Do tính chất không đồng nhất của khối u, việc điều trị chỉ dựa trên loại ung thư không mang lại hiệu quả đồng đều cho tất cả bệnh nhân. Vì vậy, các phương pháp điều trị dựa trên dấu ấn sinh học đặc hiệu đã được chứng minh là hiệu quả hơn. Chẳng hạn, việc xác định tình trạng HER2 ở bệnh nhân ung thư vú giúp lựa chọn những người có khả năng đáp ứng tốt với điều trị đích bằng trastuzumab. Đồng thời, các xét nghiệm như Ki-67 IHC MIB-1 cũng có thể xác định nhóm bệnh nhân có khả năng đáp ứng với các phương pháp điều trị liên quan đến dấn ấn sinh học Ki-67. Do đó, CDx cung cấp thông tin thiết yếu về dấu ấn sinh học đích, giúp cá thể hóa phác đồ điều trị một cách chính xác và đặc hiệu cho từng bệnh nhân.
1.2 Mối liên hệ giữa chẩn đoán đồng hành với IVD và IHC là gì?
Theo định nghĩa, IVD là thuốc thử, thiết bị hoặc hệ thống được sử dụng cho mục đích chẩn đoán. Đây là các thiết bị không xâm lấn, tức là không tiếp xúc trực tiếp hoặc không xuyên vào cơ thể người. IVD có thể được sử dụng trong việc thu thập mẫu, ví dụ như ống lấy máu; chuẩn bị mẫu, chẳng hạn như bộ tách chiết DNA; hoặc dùng để phân tích các mẫu được lấy từ cơ thể người, như trong kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC). Như đã đề cập trước đó, các thiết bị CDx thường là IVD. Đối với CDx, hiệu năng lâm sàng hay giá trị sử dụng được đánh giá trong mối liên hệ trực tiếp với liệu pháp điều trị tương ứng
Trong IHC, việc xác định chính xác một dấu ấn sinh học chỉ có thể đạt được thông qua hệ thống đánh giá chuẩn và được xác thực bằng các đối chứng phù hợp. Một xét nghiệm IHC được thiết kế tốt sẽ đảm bảo CDx cho kết quả chính xác trong môi trường lâm sàng, giúp xây dựng phác đồ điều trị hiệu quả hơn.
1.3 Ứng dụng chính của chẩn đoán đồng hành là gì? CDx hỗ trợ gì trong chẩn đoán và điều trị ung thư?
Chẩn đoán đồng hành chủ yếu được sử dụng để xác định liệu pháp điều trị phù hợp nhất cho từng bệnh nhân. Mục tiêu chính của CDx là phân biệt một cách chính xác giữa những bệnh nhân có khả năng đáp ứng với điều trị và những người không đáp ứng. Ví dụ, việc xác định sự biểu hiện quá mức của protein PD-L1 có thể giúp nhân viên y tế lựa chọn liệu pháp điều trị nhắm đích vào điều hòa biểu hiện PD-L1, từ đó quản lý phác đồ điều trị hiệu quả hơn bằng cách giảm tác dụng phụ, cải thiện tỷ lệ sống sót, và giảm gánh nặng tài chính cho bệnh nhân.
1.4 Vai trò của chẩn đoán đồng hành trong y học chính xác/cá thể hóa
Khi xem xét vai trò của chẩn đoán đồng hành trong y học chính xác (còn gọi là y học cá thể hóa), điều quan trọng đầu tiên là phải hiểu rõ khái niệm y học chính xác. Y học chính xác là phương pháp điều trị y tế được cá thể hóa, nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị cho một nhóm bệnh nhân cụ thể, dựa trên các đặc điểm sinh học riêng biệt của họ.
Hiệu quả điều trị ở từng cá thể có thể dao động đáng kể do sự khác biệt về yếu tố sinh học và di truyền. Việc ứng dụng chẩn đoán đồng hành (CDx) giúp làm rõ đặc điểm sinh học phân tử của từng bệnh nhân, qua đó hỗ trợ tiếp cận điều trị cá thể hóa. Phương pháp điều trị cá thể hóa này có thể làm giảm nguy cơ gặp phải các tác dụng không mong muốn do sử dụng thuốc không phù hợp với chỉ định bệnh lý cụ thể. Ví dụ, đã có bằng chứng cho thấy các bệnh nhân mang kiểu gen tự nhiên (wild-type) có thể gặp các ảnh hưởng bất lợi về sức khỏe nếu được điều trị bằng thuốc dành cho bệnh lý liên quan đến đột biến gen.
Kể từ khi được FDA phê duyệt lần đầu vào cuối những năm 1990, đã có khoảng 50–60 thiết bị chẩn đoán đồng hành (CDx) được phê duyệt hoặc cấp phép tại Hoa Kỳ. Trung bình, dưới 1 thiết bị CDx được phê duyệt mỗi năm cho đến năm 2010, nhưng từ năm 2011 đến 2024, con số này đã tăng lên khoảng 3 thiết bị được phê duyệt mỗi năm.
Tác động của chẩn đoán đồng hành (CDx) trong việc nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân trong 25 năm qua, đặc biệt trong lĩnh vực ung thư học, là vô cùng đáng kể. Với sự xuất hiện của các công nghệ mới như nhuộm ghép đa kênh, trí tuệ nhân tạo (AI) và phân tích không gian mô học, lĩnh vực CDx được kỳ vọng sẽ tiếp tục mở rộng mạnh mẽ hơn nữa và đóng góp tích cực vào việc phát triển các phương pháp điều trị cá thể hóa hiệu quả hơn.
1.5 Phân biệt giữa chẩn đoán đồng hành và chẩn đoán bổ trợ
CDx là xét nghiệm bắt buộc phải được sử dụng để xác định một chỉ định bệnh lý cụ thể, sau đó thuốc điều trị tương ứng mới có thể được kê đơn cho bệnh nhân. Trong khi đó, chẩn đoán bổ trợ (CoDx) là xét nghiệm hỗ trợ việc đưa ra quyết định về lợi ích – nguy cơ khi sử dụng một sản phẩm điều trị, trong đó sự khác biệt về lợi ích – nguy cơ có ý nghĩa lâm sàng. Thông tin về IVD bổ trợ thường được đưa vào trong nhãn của sản phẩm điều trị (theo quy định của FDA). Hiện tại, không có quy định chính thức nào liên quan đến chẩn đoán bổ sung ở Hoa Kỳ hoặc Liên minh Châu Âu (EU); tuy nhiên, FDA đã định nghĩa thuật ngữ này, trái ngược với định nghĩa chính thức của FDA tại EU – không có định nghĩa chính thức nào về CoDx.
CoDx thường được sử dụng khi thuốc kết hợp có hiệu quả đối với một chỉ định bệnh lý, bất kể tình trạng của dấu ấn sinh học. Tuy nhiên, CoDx có thể dự đoán liệu một nhóm điều trị có thể hưởng lợi từ một phác đồ điều trị cụ thể hay không. Ví dụ, CoDx của xét nghiệm IHC PD-L1 có thể cung cấp thông tin cho bác sĩ lâm sàng về hiệu quả của OPDIVO đối với bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) và u hắc tố, giúp xác định liệu pháp đơn trị hay liệu pháp phối hợp là phù hợp hơn. Chẩn đoán bổ sung đầu tiên là xét nghiệm định danh PD-L1 dòng 28-8 của Pharm Dx cho bệnh nhân NSCLC, được phê duyệt vào năm 2015 để sử dụng với nivolumab (OPVIDO) trong điều trị.
Kể từ khi xét nghiệm IHC PD-L1 đầu tiên được phê duyệt vào năm 2015, đã có một số xét nghiệm chẩn đoán bổ trợ (CoDx) được FDA cấp phép, bao gồm cả các phương pháp PCR và chẩn đoán hình ảnh phóng xạ (radioimaging). Trong khi đó, kể từ khi thiết bị chẩn đoán đồng hành (CDx) đầu tiên được phê duyệt, hơn 55 CDx đã được FDA thông qua, bao gồm các kỹ thuật như IHC (miễn dịch hóa mô), ISH (lai tại chỗ) và NGS (giải trình tự gen thế hệ mới). Như được trình bày trong Bảng 1, CDx và CoDx có bản chất tương đồng, tuy nhiên có những điểm khác biệt khi được sử dụng trong thực hành lâm sàng.
Bảng 1. Sự khác biệt giữa chẩn đoán đồng hành và chẩn đoán bổ sung
| Thuật ngữ | Chẩn đoán đồng hành | Chẩn đoán bổ sung |
|---|---|---|
| Định nghĩa | Xét nghiệm chẩn đoán đặc hiệu bằng dấu ấn sinh học cung cấp thông tin cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe về tính an toàn và hiệu quả của thuốc điều trị hoặc chất sinh học bằng cách sàng lọc/đánh giá chất phân tích được thử nghiệm. | Xét nghiệm chẩn đoán đặc hiệu bằng dấu ấn sinh học giúp các chuyên gia chăm sóc sức khỏe đánh giá mức độ rủi ro-lợi ích của một loại thuốc. |
| Cách sử dụng | Bắt buộc phải sử dụng nếu bệnh nhân được dùng thuốc tương ứng. | Không bắt buộc phải dùng chung với thuốc. |
| Nhóm bệnh nhân | Chỉ một nhóm bệnh nhân cụ thể mới có thể được điều trị. Ví dụ, Keytruda chỉ được dùng cho bệnh nhân NSCLC có kết quả xét nghiệm dương tính với PD-L1 qua xét nghiệm chẩn đoán IHC (clone 22C3). | Tất cả bệnh nhân đều có thể đủ điều kiện điều trị. Ví dụ, thuốc điều trị OPVIDO có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) ngay cả khi kết quả phát hiện PD-L1 âm tính qua IHC với CoDx bổ sung (clone 28-8) do tỷ lệ đáp ứng cao hơn hoặc tương đương với thuốc so sánh. |
Tương tự như vậy, như Hình 1 gợi ý từ góc độ quản lý, không cần thiết phải từ chối điều trị cho bệnh nhân nếu kết quả xét nghiệm bổ sung là âm tính.
2. Tổng quan về xét nghiệm chẩn đoán đồng hành
Xét nghiệm CDx đã góp phần cải thiện đáng kể trong quản lý bệnh tổng thể. Phần này cung cấp cái nhìn tổng quan về xét nghiệm CDx và các phương pháp chẩn đoán đã được phát triển qua thời gian.
2.1 Tại sao sự ra đời của chẩn đoán đồng hành lại quan trọng đối với bệnh nhân?
Trước khi chẩn đoán đồng hành (CDx) được phát triển, hiệu quả của thuốc, đặc biệt trong các lĩnh vực huyết học và ung thư học, chỉ dao động trong khoảng 50–60%. Tuy nhiên, với sự ra đời của CDx, tỷ lệ thành công của các liệu pháp có hỗ trợ CDx đã tăng lên hơn gấp đôi trong một số trường hợp, và ở các trường hợp khác, hiệu quả điều trị có thể đạt trên 90%, đánh dấu một bước tiến quan trọng trong công tác quản lý và chăm sóc bệnh nhân.
2.2 Quy trình xét nghiệm dấu ấn sinh học cho bệnh nhân
Một thiết bị CDx mới thường được phát triển song song với thuốc điều trị tương ứng, bắt đầu từ các giai đoạn tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng. Các nghiên cứu phân tích và lâm sàng của thiết bị chẩn đoán sẽ đánh giá các đặc tính của IVD, bao gồm cả mức độ tương thích sinh lý bệnh học với nhóm bệnh nhân được nghiên cứu.
Khi cả thiết bị và thuốc được phê duyệt, bệnh nhân sẽ được xét nghiệm để xác định chất phân tích mục tiêu (analyte). Dựa vào kết quả này, bệnh nhân sẽ được lựa chọn hoặc loại trừ khỏi phác đồ điều trị bằng thuốc tương ứng. Ví dụ, một CDx PD-L1 sử dụng phương pháp IHC đã được phê duyệt để sử dụng cùng thuốc atezolizumab cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có tỷ lệ nhuộm dương tính PD-L1 trên tế bào u ≥50%. Điều này có nghĩa là chỉ những bệnh nhân có tỷ lệ nhuộm PD-L1 trên tế bào u từ 50% trở lên mới được lựa chọn để điều trị bằng thuốc này.
2.3 Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán đồng hành
Hiện tại, có hơn 160 liệu pháp điều trị kết hợp đã được FDA phê duyệt, trong đó thuốc điều trị được sử dụng cùng với các xét nghiệm chẩn đoán đồng hành (CDx) trên nhiều nền tảng chẩn đoán khác nhau. Mặc dù phần lớn các xét nghiệm CDx hiện nay được ứng dụng chủ yếu trong lĩnh vực ung thư học, một số xét nghiệm mới như AAV5 DetectCDx và POMC/PCSK1/LEPR CDx cũng đã bắt đầu được phê duyệt trong lĩnh vực huyết học. Bảng 2 trình bày chi tiết phân loại các xét nghiệm CDx theo công nghệ chẩn đoán được sử dụng.
Bảng 2. Phân tích công nghệ CDx
| Công nghệ chẩn đoán | Number |
|---|---|
| PCR | 19 |
| IHC | 13 |
| NGS | 12 |
| ISH | 09 |
| Công cụ hình ảnh | 01 |
| Xét nghiệm miễn dịch | 02 |
Chẩn đoán đồng hành HER2 (HER2 CDx) vẫn đóng vai trò quan trọng trong việc xác định mức độ biểu hiện protein HER2 ở bệnh nhân được điều trị bằng Herceptin (trastuzumab). Việc phát triển song song giữa CDx và thuốc điều trị này không chỉ tạo nên mô hình mẫu cho các công ty dược phẩm và chẩn đoán trong quá trình đồng phát triển sản phẩm, mà còn giúp các cơ quan quản lý trên toàn cầu xây dựng khung pháp lý cho các dạng phê duyệt tương tự, nhằm đảm bảo tính an toàn và hiệu quả của sản phẩm đối với nhóm bệnh nhân mục tiêu. Các xét nghiệm dự đoán thường được sử dụng nhiều nhất hiện nay là để phân tích các biomarker như HER2, EGFR, và PD-L1.
3. Chẩn đoán đồng hành được phát triển như thế nào?
Việc phát triển một thiết bị chẩn đoán đồng hành (CDx) mới là một quy trình phức tạp, đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa công ty chẩn đoán và đối tác dược phẩm. Phần này trình bày vòng đời phát triển của một CDx, đồng thời đề cập đến các yếu tố pháp lý trong những thị trường có quy định nghiêm ngặt về thuốc và thiết bị chẩn đoán.
3.1 Tại sao các công ty dược phẩm cần phát triển chẩn đoán đồng hành?
Việc phát triển CDx mang lại nhiều lợi ích cho các công ty dược phẩm, vì CDx giúp nâng cao tỷ lệ đáp ứng điều trị của thuốc, nhờ vào khả năng xác định đúng nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao nhất từ liệu pháp đó.
3.2 Từ đánh giá tính khả thi của xét nghiệm đến thương mại hóa
Việc phát triển một CDx mới bao gồm việc lựa chọn một dấu ấn sinh học, xác minh thiết bị để đảm bảo nó đạt được hiệu suất phân tích mong muốn và xác nhận tính hữu ích lâm sàng của thiết bị cho mục đích sử dụng dự kiến. Sau khi hoàn tất quá trình xác minh, các tài liệu về an toàn và hiệu quả chẩn đoán thuốc sẽ được nộp cho các bên liên quan, chẳng hạn như cơ quan y tế (Hình 2). Nếu cơ quan/các cơ quan phê duyệt phê duyệt sản phẩm, CDx, cùng với liệu pháp điều trị đi kèm, sẽ sẵn sàng để ra mắt sản phẩm và thương mại hóa.
3.3 Quy trình phê duyệt pháp lý toàn cầu
Hoa Kỳ là quốc gia đầu tiên thiết lập lộ trình phê duyệt cho chẩn đoán đồng hành (CDx), với FDA phê duyệt CDx đầu tiên vào năm 1998, tiếp theo là EMA (Cơ quan Dược phẩm Châu Âu) phê duyệt cùng thiết bị đó tại châu Âu vào năm 2000. Tại Trung Quốc, thiết bị CDx đầu tiên được Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia Trung Quốc (NMPA) phê duyệt là vào năm 2018: xét nghiệm PCR SuperARMS nhằm phát hiện đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi – những người đủ điều kiện điều trị bằng thuốc Iressa. Tại EU, việc triển khai quy định chặt chẽ mới về thiết bị chẩn đoán in vitro (IVDR – 2017/746) thay thế cho IVDD cũ (98/79/EC) đã chính thức đưa thuật ngữ “chẩn đoán đồng hành” vào hệ thống pháp lý về IVD của châu Âu – mặc dù khái niệm này trước đó đã được áp dụng rộng rãi trong ngành công nghiệp. Bảng 3 trình bày các đặc điểm pháp lý nổi bật liên quan đến CDx tại các thị trường chẩn đoán hàng đầu.
Bảng 3. Các điểm nổi bật trong quy định về CDx tại các khu vực khác nhau
| US | EU | Trung Quốc |
|---|---|---|
| Hầu hết các CDx được phân loại là IVD loại III (mức độ rủi ro cao nhất) đều yêu cầu PMA, trong khi một số được coi là loại II, yêu cầu 510(k)* | Theo IVDR, CDx được phân loại là Loại C với các yêu cầu bổ sung dành riêng cho CDx | CDx được phân loại là Lớp III (mức độ rủi ro cao nhất) |
| CDx được Trung tâm Thiết bị và Sức khỏe X-quang (CDRH) của FDA chấp thuận | Được chứng nhận/phê duyệt CDx hoặc được đánh dấu CE-IVD bởi Cơ quan thông báo sau khi tiếp nhận thông tin đầu vào từ NCA/EMA | CDx được Trung tâm Đánh giá Thiết bị Y tế của NMPA chấp thuận |
| Việc đồng phát triển sản phẩm chẩn đoán thuốc được giám sát bởi CDER/CBER (đối với thuốc hoặc sinh phẩm) và CDRH (đối với IVD) | Sự phát triển đồng thời của chẩn đoán thuốc được giám sát bởi NCA/EMA đối với thuốc/sinh phẩm và cơ quan được thông báo đối với IVD | Các sản phẩm thuốc và chẩn đoán được xem xét bởi các thực thể riêng biệt, với các quy trình liên kết hiện đang được phát triển |
*FDA đã bắt đầu thực hiện việc phân loại lại một số chẩn đoán đồng hành (CDx) từ loại III (nguy cơ cao) xuống loại II (nguy cơ trung bình) nhằm đơn giản hóa quy trình phê duyệt.
3.4 Chính sách hoàn trả cho chẩn đoán đồng hành (CDx)
Chính sách hoàn trả chi phí cho CDx nên rõ ràng để tối ưu hóa lợi ích cho bệnh nhân. Tuy nhiên, chính sách này vẫn còn chưa rõ ràng ở nhiều khu vực. Ví dụ, tại Bỉ, thuốc điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là Xalkori (crizotinib) đã được phê duyệt hoàn trả vào năm 2013, trong khi thiết bị CDx đi kèm chỉ được phê duyệt vào năm 2018. Để khắc phục sự chênh lệch này, vào năm 2019, chính quyền Bỉ đã quyết định hoàn trả chi phí cho cả thuốc và thiết bị chẩn đoán dưới dạng một gói tổng thể, thay vì hoàn trả riêng lẻ. Tương tự, tại EU, các chính sách hoàn trả chi phí khác nhau tùy theo quốc gia; một số quốc gia áp dụng chính sách hoàn trả gộp, trong khi các quốc gia khác lại áp dụng chính sách tách biệt giữa thuốc và thiết bị chẩn đoán. Sau khi CDx được đưa ra thị trường, để hỗ trợ xây dựng chính sách hoàn trả hợp lý và cung cấp thông tin cụ thể rõ ràng về sản phẩm, các công ty chẩn đoán nên thực hiện hoạt động giáo dục người dùng cuối về hiệu quả lâm sàng của sản phẩm thông qua các bài báo khoa học được bình duyệt, mạng xã hội, hội nghị, hội thảo trực tuyến hoặc đào tạo đội ngũ bán hàng và marketing. Những hoạt động này sẽ giúp nâng cao nhận thức trong cộng đồng y tế về cách sử dụng tối ưu sản phẩm, đồng thời xây dựng nhận diện thương hiệu dựa trên dữ liệu khoa học vững chắc, qua đó cũng có thể hỗ trợ cơ quan quản lý trong quá trình đánh giá công nghệ y tế (HTA).
4. Tương lai của chẩn đoán đồng hành (Companion Diagnostics)
Hệ sinh thái kết hợp giữa thuốc và chẩn đoán đang đứng trước cơ hội phát triển mạnh mẽ, hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng đưa ra các quyết định điều trị chính xác hơn. Phần này khám phá những công nghệ tiên tiến đang được phát triển như sinh học không gian, nhuộm ghép đa kênh và trí tuệ nhân tạo (AI) – những kỹ thuật mới hứa hẹn sẽ cải thiện đáng kể phương pháp điều trị trong tương lai.
4.1 Nhuộm ghép đa kênh và nhuộm không gian
Mặc dù kỹ thuật nhuộm IHC sử dụng enzyme tạo màu để xác định một protein đơn lẻ đã được chứng minh là đáng tin cậy, việc phân tích chỉ một phân tử riêng lẻ không thể phản ánh đầy đủ trạng thái sinh lý bệnh học của một bệnh lý. Do đó, việc hiểu được sự tương tác phân tử theo không gian ngay tại vị trí mô học (in situ) giữa nhiều protein có vai trò điều hòa vi môi trường tế bào là rất cần thiết. Các xét nghiệm CDx đã giúp cải thiện tỷ lệ đáp ứng điều trị tổng thể, tuy nhiên tỷ lệ này ở một số bệnh lý vẫn còn thấp do chỉ dựa vào việc phát hiện một dấu ấn sinh học đơn lẻ. Ví dụ, trong một thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ đáp ứng với thuốc pembrolizumab ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là 41% (so với 20,6% trước khi áp dụng CDx PD-L1). Mặc dù tỷ lệ này đã được cải thiện nhờ sử dụng CDx, nhưng vẫn chưa đạt mức lý tưởng — bởi mỗi bệnh nhân có đặc điểm sinh học khác nhau, và việc chỉ dựa vào một dấu ấn sinh học có thể không mang lại hiệu quả điều trị tối ưu cho từng trường hợp cụ thể. Vì vậy, các kỹ thuật nhuộm huỳnh quang miễn dịch ghép đa kênh định vị không gian (multiplex spatial immunofluorescence) và IHC ghép đa kênh được cho là có tiềm năng cải thiện tỷ lệ đáp ứng điều trị bằng cách xây dựng một hồ sơ mô học – phân tử chi tiết hơn cho từng ca bệnh.
Chỉ sử dụng cho nghiên cứu. Không sử dụng cho mục đích chẩn đoán.
Khi thiết kế các xét nghiệm như vậy, cần tuân thủ nghiêm ngặt các thực hành thiết kế đã được thiết lập. Ví dụ, các chất huỳnh quang dùng cho từng dấu ấn sinh học cần được lựa chọn sao cho phổ phát xạ không bị chồng lắp, tránh làm loãng tín hiệu huỳnh quang hoặc tạo màu đặc hiệu của từng dấu ấn. Cho đến nay, vẫn chưa có xét nghiệm IHC ghép đa kênh nào được phê duyệt để phát hiện đồng thời nhiều dấu ấn sinh học trong vai trò là một chẩn đoán đồng hành (CDx). Tuy nhiên, với sự cải tiến không ngừng của các công nghệ IHC tạo màu và miễn dịch huỳnh quang, khả năng các sản phẩm như vậy được phê duyệt và đưa vào thực hành lâm sàng với vai trò CDx là hoàn toàn khả thi.
4.2 Những hạn chế tiềm ẩn khi đọc tiêu bản thủ công bởi bác sĩ giải phẫu bệnh
Theo truyền thống, bác sĩ giải phẫu bệnh đánh giá tiêu bản mô học bằng kính hiển vi quang học trường sáng trên các lam kính. Tuy nhiên, với sự phát triển của giải phẫu bệnh kỹ thuật số và mô hình làm việc kết hợp (có thể làm việc tại phòng lab hoặc từ xa tại nhà), nhu cầu rút ngắn thời gian trả kết quả chẩn đoán ngày càng tăng. Kính hiển vi quang học thủ công đòi hỏi phải vận chuyển tiêu bản vật lý đến nơi làm việc của bác sĩ giải phẫu bệnh (trung tâm học thuật hoặc bệnh viện), điều này tốn nhiều thời gian. Bên cạnh đó, việc hội chẩn với bác sĩ từ xa có thể làm kéo dài thời gian chẩn đoán một ca bệnh. Ngược lại, DP cho phép chia sẻ hình ảnh toàn bộ lam kính đã được số hóa một cách đồng thời cho nhiều bác sĩ giải phẫu bệnh, giúp hội chẩn nhanh chóng mà không cần phân phối tiêu bản vật lý, từ đó rút ngắn đáng kể thời gian chẩn đoán.
Mặc dù phương pháp kính hiển vi quang học với lam kính vẫn đang là tiêu chuẩn được ưa chuộng, nhưng nó đang dần được thay thế bởi giải phẫu bệnh kỹ thuật số, với việc sử dụng hình ảnh số hóa toàn bộ lam kính thay cho tiêu bản truyền thống.
4.3 Giải phẫu bệnh kỹ thuật số tích hợp AI
Giải phẫu bệnh kỹ thuật số (DP) ngày càng nhận được nhiều sự quan tâm trong cộng đồng khoa học khi ngày càng có nhiều bác sĩ giải phẫu bệnh thành thạo hệ thống ghi nhận hình ảnh toàn bộ lam kính số hóa. Một số nghiên cứu cũng cho thấy thời gian trung bình để đọc và chẩn đoán ca bệnh đã được rút ngắn đáng kể so với phương pháp kính hiển vi thủ công. Vào năm 2017, hệ thống WSI đầu tiên trong lĩnh vực giải phẫu bệnh kỹ thuật số đã được FDA phê duyệt theo con đường de novo. Kể từ đó, đã có thêm bốn hệ thống WSI khác được FDA phê duyệt, cho thấy giá trị lâm sàng ngày càng được công nhận của DP. Các công nghệ mới như trí tuệ nhân tạo (AI) và học máy (machine learning – ML) hiện đang được ứng dụng để phát triển các thuật toán hỗ trợ bác sĩ giải phẫu bệnh trong việc chẩn đoán bệnh, sàng lọc/đọc các dấu ấn tiên lượng hoặc dự đoán, tiết kiệm thời gian xử lý các ca khó và giảm sự khác biệt khi đọc kết quả
Các nghiên cứu sử dụng AI/ML đã chứng minh thành công khả năng xác định các dấu ấn sinh học như PD-L1 và Ki-67. Năm 2021, Paige prostate đã trở thành phần mềm hỗ trợ AI đầu tiên được FDA cấp phép de novo. Sản phẩm sau đó đã được chứng nhận CE vào năm 2022 để hỗ trợ bác sĩ bệnh học trong việc phát hiện chính xác ung thư tuyến tiền liệt.
Mặc dù còn tồn tại một số thách thức về công nghệ, như chuẩn hóa quy trình thẩm định thuật toán, huấn luyện AI bằng bộ dữ liệu lớn và tránh hiện tượng “suy diễn AI”, nhưng tương lai của việc tích hợp AI vào thực hành lâm sàng thường quy trong chẩn đoán bệnh là rất hứa hẹn.
4.4 Leica Biosystems và định hình tương lai của chẩn đoán đồng hành?
Leica Biosystems cam kết cải thiện cuộc sống của bệnh nhân bằng cách phát triển các sản phẩm chẩn đoán tiên tiến. Leica Biosystems từ lâu đã có mặt trên thị trường CDx – Hệ thống BOND Oracle HER2 IHC đã được FDA chấp thuận là CDx cho trastuzumab vào năm 2012. Gần đây hơn, hãng đã mở rộng danh mục DP, trong đó hai trong số năm hệ thống chẩn đoán được FDA chấp thuận/xác nhận – bao gồm Hệ thống Aperio AT2 DX và Aperio GT 450 DX . Leica Biosystems là đơn vị toàn cầu đầu tiên nhận được sự chấp thuận cho hệ thống quét hình ảnh toàn bộ tiêu bản tuân thủ hình ảnh DICOM gốc (GT 450 DX đã được chấp thuận cho SVS và DICOM).
Để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng về y học chính xác, Leica Biosystems đã thành lập Trung tâm hỗ trợ y học chính xác tại Newcastle (Anh). Cơ sở này tập trung vào việc phát triển CDx và hợp tác chặt chẽ với các đối tác dược phẩm. Nhận ra giá trị của việc ghép đa kênh và AI, Leica Biosystems đi đầu trong việc phát triển các công nghệ mới này. Công ty đã hợp tác với các chuyên gia và tổ chức hàng đầu để áp dụng các kỹ thuật này (Hình 4) để tạo ra các chẩn đoán chất lượng cao nhằm cải thiện việc chăm sóc bệnh nhân.
Các sản phẩm được minh họa có thể chưa được phê duyệt/cấp phép/hoặc chưa có sẵn dưới dạng thiết bị chẩn đoán in vitro (IVD) tại tất cả các khu vực – vui lòng tham khảo trang thông tin chi tiết của từng sản phẩm để biết thêm.
5. Kết luận: Xu hướng của chẩn đoán đồng hành trong y học chính xác và cam kết của Leica Biosystems trong việc nâng cao chăm sóc bệnh nhân
Giá trị của chẩn đoán đồng hành trong việc cải thiện phác đồ điều trị là không thể phủ nhận, bằng chứng là sự quan tâm ngày càng tăng từ các công ty chăm sóc sức khỏe, nhà cung cấp và cơ quan quản lý. Leica Biosystems có kế hoạch mở rộng danh mục CDx bằng cách tích hợp các công nghệ tiên tiến như AI, DP và ghép kênh để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Minh Khang là nhà phân phối và nhập khẩu trực tiếp các thiết bị Giải phẫu bệnh từ hãng Leica Biosystems.
EN